Arresto della progressione dei sintomi della sclerosi laterale amiotrofica
(SLA)
mediante trattamento con NP001
(un nuovo immunoregolatore dei
monociti/macrofagi infiammatori), osservato in un sottogruppo di pazienti con
marcata neuroinfiammazione, rappresenterà un nuovo approccio terapeutico per i
pazienti affetti da SLA.
È la conclusione di un trial di sicurezza,
tollerabilità ed efficacia preliminare di fase II, i cui risultati sono stati
pubblicati
su Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation.
2 commenti:
Se confermato, l'arresto della progressione dei sintomi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) mediante trattamento con NP001 (un nuovo immunoregolatore dei monociti/macrofagi infiammatori), osservato in un sottogruppo di pazienti con marcata neuroinfiammazione, rappresenterà un nuovo approccio terapeutico per i pazienti affetti da SLA. È la conclusione di un trial di sicurezza, tollerabilità ed efficacia preliminare di fase II, i cui risultati sono stati pubblicati su Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation.
«Monociti/macrofagi infiammatori anomali, a livello sistemico e locale nel sistema nervoso centrale (SNC), sono implicati nella progressione dell’ALS, con un grado di attivazione dei macrofagi correlato al tasso di progressione della malattia» ricordano gli estensori dello studio, guidati da Robert G. Miller, del California Pacific Medical Center. «L’importanza di questi processi è ben stabilita sia in modelli preclinici sia in dati clinici. Lo stato proinfiammatorio del midollo spinale nell’ALS è mediato non soltanto dalla microglia attivata dal parenchima ma anche da monociti infiammatori attivati migrati dal torrente ematico nel midollo spinale e nel cervello, i quali rilasciano fattori associati con la neurodegenerazione».
«L’NP001, una formulazione per via endovenosa corretta per il pH di clorito di sodio purificato, è una nuova molecola che regola l’infiammazione in vitro e in vivo» spiegano Miller e collaboratori. «All’interno dei monociti/macrofagi, il clorito viene convertito in taurina-cloramina che riduce l’espressione del fattore nucleare kB (NF-kB) e inibisce la produzione della citochina proinfiammatoria IL-1beta. Questi meccanismi di downregulation trasformano i monociti/macrofagi infiammatori da uno stato proinfiammatorio a una condizione basale fagocitica».
Un recente studio di fase I – proseguono gli autori - ha dimostrato la tollerabilità e la sicurezza della molecola a dosi scalari e, aspetto rilevante, si è osservato che 24 ore dopo una singola dose NP001 downregolava in modo dose dipendente i macrofagi infiammatori esprimenti CD16 nel sangue. «In questo studio di fase 2» scrivono «abbiamo esaminato la sicurezza di molteplici dosi di NP001 e la potenziale efficacia in un sottogruppo di pazienti affetti da ALS».
Il trial, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto con in 136 pazienti affetti da SLA di durata inferiore a 3 anni e con capacità vitale forzata =/>70%. I partecipanti hanno ricevuto NP001 al dosaggio di 2 mg/kg oppure di 1 mg/kg o un placebo per 6 mesi. La sicurezza, la tollerabilità e i biomarker di infiammazione sono stati valutati nel corso dello studio. L’efficacia preliminare è stata misurata utilizzando la pendenza e la variazione rispetto al basale dell’ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), con e senza controlli storici placebo abbinati, dopo 6 mesi di trattamento. È stata inoltre condotta un'analisi post hoc della percentuale di pazienti ("responders") il cui ALSFRS-R non era cambiato rispetto al basale.
NP001 è risultato generalmente sicuro e ben tollerato, fatta eccezione per il dolore nel sito di infusione e le vertigini. Non è stato osservato un significativo rallentamento del declino nelle misure primarie o secondarie, tuttavia si è colto un rallentamento della progressione nel gruppo ad alto dosaggio nei pazienti con maggiore infiammazione (proteina C-reattiva ad ampio spettro [wr-CRP]). Inoltre, NP001 può avere fermato la progressione dei sintomi in modo dose-dipendente in un sottogruppo di pazienti.
Più del doppio dei pazienti che hanno ricevuto NP001 ad alte dosi (25%) non è progredito durante i 6 mesi di trattamento rispetto a quelli del gruppo placebo (11%). La maggior parte dei "responders" presentava un elevato biomarker di infiammazione, l’interleuchina-18, e sono risultati positivi per il lipopolisaccaride al basale, che si è ridotto al termine del trattamento con NP001.
Questo trial – commentano gli autori – ha valutato la potenziale utilità di NP001 come trattamento dell’ALS. Lo studio esplorativo di efficacia preliminare non era adeguatamente potente per cogliere anche una grande riduzione di progressione (>30%). «Nel sottogruppo con maggiore infiammazione sistemica basale si è avuta una riduzione del 41% della progressione con NP001 ad alte dosi rispetto alla riduzione del 13% del gruppo considerato nel suo complesso».
«Il dato più rilevante di questo trial clinico» sostengono «è l’arresto della progressione dei sintomi dose-dipendente in un sottogruppo di pazienti: 25% vs 19% vs 11% rispettivamente nei gruppi 2 mg/kg, 1 mg/kg e placebo». Questo potenziale arresto dei sintomi, sottolineano gli autori, è un dato finora mai riportato e che giustifica il continuo sviluppo della molecola per caratterizzare pienamente il potenziale effetto modificante la malattia di NP001.
Arturo Zenorini
Miller RG, Block G, Katz JS, et al. Randomized phase 2 trial of NP001-a novel immune regulator: Safety and early efficacy in ALS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015;2(3)e100.
Posta un commento